Eddy comenzó a tocar la guitarra con cinco años y siendo un adolescente, su familia se trasladó a Phoenix (Arizona). Con 16 años dejó los estudios y comenzó a tocar en los clubs locales. En aquellos días su guitarra era una Gretsch modelo Chet Atkins que utilizaría durante años. Tocó con el guitarrista Al Casey y recibió lecciones de guitarra de jazz de Jim Wybele. En 1957, un disc-jockey local, Lee Hazlewood le consiguió un contrato discográfico y produjo su primer single.
Formaron una banda llamada los Rebels con Al Casey, Larry Knechtel y Steve Douglas y se publicó 'Movin' 'n' groovin', un tema instrumental en el que aparecía por primera vez su sonido twang, que conseguía tocando la melodía en las cuerdas graves y pasando el sonido resultante por un efecto de eco. Como el estudio de Phoenix carecía de cámara de eco, Hazlewood adquirió un depósito de agua de 7.500 litros en el que consiguieron el efecto deseado. El riff de entrada fue copiado años después por los Beach Boys en su hit 'Surfin' USA'
Su siguiente grabación 'Rebel rouser' (1958), alcanzó el puesto nº6 de las listas y se convirtió en su tema más conocido. Alcanzó la condición de disco de oro en un tiempo relativamente corto y les brindó la oportunidad de aparecer en el programa de TV American Bandstand, presentado por Dick Clark. Al acabar el programa, Clark le pidió a Eddy otro tema para cerrar el show a lo que Eddy respondió: "Bueno, podríamos tocar 'Ramrod', un tema que grabamos pero no llegó a publicarse". Duane y los Rebels interpretaron el tema mientras aparecían los títulos de crédito en la pantalla y el lunes siguiente había más de 150.000 pedidos de 'Ramrod' en el buzón de la compañía discográfica que, naturalmente, se apresuró a publicarlo.
Les siguieron 'Cannonball', 'The lonely one' y 'Yep' (1959). En 1959 publicó su segundo Top10, 'Forty miles of bad road', al que siguieron 'Bonnie came back' y 'Some kind-a earthquake', tema que posee la particularidad de ser el de menor duración (1:15) de la historia que ha figurado en las listas de éxitos. En 1960 grabó otro de sus temas más conocidos, 'Shazam!'. Su popularidad llegó a Inglaterra donde la revista musical New Musical Express lo eligió la personalidad pop más importante del año. Eddy rompió con Hazlewood y decidió hacerse cargo de la producción de sus discos.
Al mismo tiempo comenzó su carrera en el cine. Protagonizó el film 'Thunder of Drums' y la serie de TV 'Have Gun, Will Travel' y escribió la canción 'Because they're young' para el film del mismo título, con el que logró un Top5, su mejor posición en las listas americanas. Otros temas de éxito en 1960 fueron sus versiones de 'Peter Gunn' de Henry Mancini y 'Pepe', el tema de la película protagonizada por Cantinflas.
Mientras crecía su fama en las pantallas, sus producciones discográficas como 'Ring of fire' o 'Drivin' home' iban a menos, por lo que Eddy volvió a trabajar con Hazlewood y publicó '(Dance with the) Guitar man' (1962), uno de sus últimos hits en Estados Unidos.
Para 1964 Duane Eddy había publicado diez álbumes en los sellos Jamie y RCA. Los miembros de su banda, los Rebels, acabaron formando, entre otros, el famoso grupo de músicos de sesión The Wrecking Crew. A finales de la década, Eddy también trabajaba como músico de sesión, haciendo alguna gira que otra y grabando ocasionalmente un álbum. En una gira por Inglaterra descubrió que allí seguía manteniendo una sólida base de fans y se trasladó a Londres donde permanecería varios años. En los años setenta produjo trabajos de Phil Everly y Waylon Jennings. En 1975, su colaboración con los autores Tony Macauly y Keith Potger generó un hit internacional con el tema 'Play me like you play your guitar'
En 1986 grabó con el grupo Art of Noise un remake de la versión que grabó en 1960 de 'Peter Gunn', el tema de Mancini. El disco fue Top10 en numerosos países y logró ganar un premio Grammy por mejor tema instrumental de rock. Un año más tarde publicó el álbum 'Duane Eddy' bajo el sello Capitol. Contó con productores de la talla de Paul McCartney, Jeff Lynne, Ry Cooder y Art of Noise y entre los músicos invitados se encontraban John Fogerty, George Harrison, Paul McCartney, Ry Cooder, James Burton, David Lindley, Steve Cropper y los antiguos Rebels, Larry Knechtel y Jim Horn.
En 1994 fue admitido en el Salón de la Fama del Rock and Roll y contribuyó junto con Carl Perkins al álbum benéfico 'Red Hot + Country' con el tema 'Matchbox'. En octubre de 2010 ofreció un concierto en el Royal Festival Hall de Londres, en el que fue recibido con una ovación de diez minutos antes de que tocara una sola nota con su guitarra y en junio de 2011 actuó en el Festival de Glastonbury.
A pesar de su estrellato relativamente corto, Eddy tuvo un impacto inestimable en la música rock. John Fogerty comentaba en Musician: "En mi opinión, Eddy transformó el rock dándole una importancia al músico instrumentista, poniéndolo al frente del show". Su legendaria técnica con la guitarra se convirtió en un standard y muchos productores pedían a los guitarristas que sonaran 'como Eddy'. Y no sólo en el rock se encuentran sus influencias. Las bandas sonoras que Ennio Morricone compuso para los 'spaguetti-western' están inspiradas en su sonido. Preguntado por cómo se sentía habiendo influido en varias generaciones de músicos, Duane comentó: "Es un como un premio inesperado que me hace sentir más importante. Es una confirmación, varios años después, de que tomé el camino correcto. Y entonces no teníamos ni idea ni referencias en las que basarnos. Esa fue la primera alegría y un gran motivo de satisfacción. Entonces, tiempo después, cuando ya creías que aquello se quedó como parte del pasado y el recuerdo, te llega un chaval y te dice: 'Tú hiciste que yo empezara con esto', y esa es la mayor satisfacción de todas"